小儿远端肾小管酸中毒

• 科室： 小儿肾内科 
• 别名： 小儿经典RTA 小儿Ⅰ型肾小管酸中毒
• 症状： 暂无
• 发病部位： 暂无
• 多发人群： 暂无
• 相关疾病： 肾小管性酸中毒  儿童肾脏疾患 

肾小管酸中毒(renal tubular acidosis，RTA)是由于远端肾小管上皮细胞排泌氢离子和(或)近端肾小管上皮对HCO3-的重吸收障碍所导致的临床综合征。其临床表现以阴离子间隙正常的高氯性代谢性酸中毒、肾钙化、肾结石为特征。按病因可分为原发性及继发性。原发性多为先天遗传性基因缺陷所致，继发性则可继发于多种肾脏疾病、胶原性疾病及药物性肾损害。按尿酸化功能缺陷的部位与发病机制又可分为远端肾小管酸中毒(Ⅰ型RTA)、近端肾小管酸中毒(Ⅱ型RTA)、远端与近端混合型(Ⅲ型RTA)、高钾型肾小管酸中毒(Ⅳ型RTA)。由于各型的病因、发病机制、临床表现与治疗均有差异，因此本节主要叙述远端肾小管酸中毒。
远端肾小管酸中毒(distal renal tubular acidosis，dRTA)亦称经典的RTA，是由于各种原发性或继发性因素引起远端小管上皮细胞排泌H+障碍、尿NH+4及可滴定酸排出减少，体内H+储积而HOC3-降低，Cl-代偿性增高导致高氯性代谢性酸中毒。其特征在于虽有明显的酸中毒，但尿仍不能被酸化，pH＜5.5。[收起] 肾小管酸中毒(renal tubular acidosis，RTA)是由于远端肾小管上皮细胞排泌氢离子和(或)近端肾小管上皮对HCO3-的重吸收障碍所导致的临床综合征。其临床表现以阴离子间隙正常的高氯性代谢性酸中毒、肾钙化、肾结石为特征。按病因可分为原发性及继发性。原发性多为先天遗传性基因缺陷所致，继发性则可继发于多种肾脏疾病、胶原性疾病及药物性肾损害。按尿酸化功能缺陷的部位与发病机制又可分为远端肾小管酸中毒(Ⅰ型RTA)、近端肾小管酸中毒(Ⅱ型RTA)、远端与近端混合型(Ⅲ型RTA)、高钾型肾小管酸中毒(Ⅳ型RTA)。由于各型的病因、发病机制、临床表现与治疗均有差异，因此本节主要叙述远端肾小...[详细]

原发性dRTA为常染色体显性或隐性遗传，继发性dRTA者常是由于其他疾病影响到肾小管功能所致，可见于高丙种球蛋白血症、原发性甲状旁腺功能亢进、维生素D中毒、移植肾排斥反应、髓质海绵肾、梗阻性肾病、特发性高钙尿症肾钙化、Wilson病、失盐性先天性肾上腺皮质增生症、药物及毒素导致肾损害(如锂、两性霉素B、甲苯、地高辛等)。

1.发病机制 dRTA的主要缺陷在于远端小管泌H+功能的不足。肾皮质集合管上皮细胞中存在一种间介细胞(intercalated cell)，其腔膜上有H+-ATP酶(质子泵)，能分泌H+，H+与管腔内的NH3和NaHP04结合后以NH+4和H2PO-4形式排出体外。而髓质集合管主细胞(principal cell)具有吸收钠、排出钾的作用。这两种细胞的功能障碍可导致泌H+不足，目前认为有以下几种机制：
(1)分泌型(secretory defect)：H+-ATP酶功能障碍，小管上皮不能分泌H+。
(2)反漏型(gradient defect)：细胞膜缺陷使H+通透性增高，H+反流入小管上皮细胞。
(3)速率依赖型(rate-dependent defect)：质子泵泌H+速率下降。
(4)电压依赖型(voltage-dependent defect)：使管腔内负电位差减低。
原发性dRTA的基因突变有两种。常染色体显性遗传主要涉及细胞Cl-HCO3-阴离子交换转运蛋白(AE1)基因的突变。常染色质隐性遗传则涉及质子泵B亚基的缺陷(ATP6B1)。
2.病理生理 正常情况下，在远端肾小管和集合管是通过H+-Na+交换分泌H+，以调节酸碱平衡。本病时远端肾小管排H+障碍，H+在体内积聚，尿NH+4和可滴定酸(TA)排出减少，引起代谢性尿酸化障碍和酸中毒。由于远端肾小管H+-Na+交换减少，导致K+-Na+交换占优势，使大量K+丢失，造成低钾血症。同时Na+回吸收减少，引起低钠血症和继发性醛固酮增多，以增加Na+和Cl-的吸收。Cl-的潴留造成高氯血症。长期低钾使远端肾小管浓缩功能受损，出现多饮、多尿。持续酸中毒导致机体动用骨缓冲系统，骨中的钙、磷游离入血，尿钙排出增加，血钙降低，因而刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，促进骨质溶解破坏，减少骨质生成，使尿钙进一步增多，抑制磷的再吸收，使尿磷增多，血磷降低。碱性尿有助于浓度增高的尿钙、尿磷形成肾结石和肾实质钙盐沉着，继而引起肾间质损害，最终导致肾功能不全，枸橼酸盐是尿钙溶解的重要因素，酸中毒时，枸橼酸盐排出减少，重吸收增加，促进肾钙化。[收起] 1.发病机制 dRTA的主要缺陷在于远端小管泌H+功能的不足。肾皮质集合管上皮细胞中存在一种间介细胞(intercalated cell)，其腔膜上有H+-ATP酶(质子泵)，能分泌H+，H+与管腔内的NH3和NaHP04结合后以NH+4和H2PO-4形式排出体外。而髓质集合管主细胞(principal cell)具有吸收钠、排出钾的作用。这两种细胞的功能障碍可导致泌H+不足，目前认为有以下几种机制：
(1)分泌型(secretory defect)：H+-ATP酶功能障碍，小管上皮不能分泌H+。
(2)反漏型(gradient defect)：细胞膜缺陷使H+通透性增高...[详细]

临床上可分为婴儿型及幼儿型。前者生后几个月内发病，男婴多见，为常染色体隐性遗传。后者常在2岁后出现症状，以女性多见，为染色体显性遗传。dRTA主要临床特点有：
1.发病年龄 原发性dRTA可以在生后即有临床表现，但出现典型症状时多在2岁以后。
2.慢性酸中毒表现 生长发育落后及厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘等慢性代谢性酸中毒表现，有时生长落后为惟一表现。不完全型dRTA可无酸中毒表现而仅出现低钾、肌无力或肾钙化。
3.尿浓缩功能减退 多饮、多尿，不明原因脱水，还可出现脱水热、休克，系由于低钾引起尿浓缩功能减退所致。
4.低钾血症 肌肉软弱无力甚至周期性瘫痪等低钾表现比较突出，系泌H+减少引起低钾血症所致。严重时影响心脏，出现期前收缩等严重心律失常和循环衰竭。
5.佝偻病表现 骨质脱钙、骨骼软化、骨骼畸形、前囟宽大且闭合延迟等佝偻病表现，维生素D治疗无效。
6.肾钙化与肾结石 肾结石常见于年长儿及成人，可与肾钙化同时或单独出现，并可伴有血尿、肾积水与泌尿道感染。结石多为磷酸钙，少数为草酸钙和鸟粪石。脓尿常持续存在，可能与肾钙化有关。
7.几种特殊的dRTA
(1)兼有近端肾小管性酸中毒和远端肾小管性酸中毒(Ⅲ型)：见于婴儿，可早至生后1月发病，随着年龄增长，HCO3-丢失可减轻。
(2)不完全性dRTA：可伴有肾钙化但无代谢性酸中毒，虽尿液酸化障碍，但排NH+4多，排TA少。大多在对完全性dRTA家族进行筛查时发现，也有不少为散发病例或继发于其他疾病。
(3)dRTA伴耳聋：为常染色体隐性遗传，男女均可患病，耳聋出现时间从新生儿期至年长儿不等。
(4)短暂性肾小管酸中毒：最早由Lightwood于1935年报道，酸中毒为一过性，可能是一些未被认识的环境因素所致，如维生素D中毒、磺胺药肾损害或汞中毒等。多在2岁左右自愈。
(5)继发性dRTA：见于多种全身性疾病或肾脏疾病。患者同时具有原发病的临床表现。[收起] 临床上可分为婴儿型及幼儿型。前者生后几个月内发病，男婴多见，为常染色体隐性遗传。后者常在2岁后出现症状，以女性多见，为染色体显性遗传。dRTA主要临床特点有：
1.发病年龄 原发性dRTA可以在生后即有临床表现，但出现典型症状时多在2岁以后。
2.慢性酸中毒表现 生长发育落后及厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘等慢性代谢性酸中毒表现，有时生长落后为惟一表现。不完全型dRTA可无酸中毒表现而仅出现低钾、肌无力或肾钙化。
3.尿浓缩功能减退 多饮、多尿，不明原因脱水，还可出现脱水热、休克，系由于低钾引起尿浓缩功能减退所致。
4.低钾血症 肌肉软弱无力甚至周...[详细]

营养障碍、佝偻病或骨软化症，部分发生肾结石或肾钙化，晚期发展成尿毒症，少数有神经性耳聋等。

1.尿pH 尿pH反映尿中H+量，dRTA时，尽管血pH＜7.35，但尿pH仍≥6.0，并且还可高达6.5，7.0以上。测定尿pH必须采用pH计，pH试纸以及尿液分析仪测定的结果不够准确。只测定尿pH有一定局限性，尿pH＜5.5并不能说明尿酸化功能一定完好，如患儿有泌NH3障碍，但由于少量H+不能与NH3结合成NH+4，尿pH仍可＜5.5，因此应同时测定尿pH与尿NH+4，以综合分析、判断。
2.尿可滴定酸及尿NH+4的测定 远端肾小管分泌的H+大部分与NH3结合成NH+4排出，另一部分以可滴定酸的形式排出。因此，尿可滴定酸与NH+4之和代表肾脏净酸排泄量。在体内酸性物质增多时，正常人尿pH可＜5.5，尿中可滴定酸及NH+4排出率可分别达25μmol/min及39μmol/min，在远端肾小管酸中毒时，两者均明显降低。
3.尿电解质及尿阴离子间隙 dRTA大多有尿钠排泄增多以及尿钙增高，尿Ca/Cr＞0.21，24h尿钙＞4mg/(kg·d)。尿阴离子间隙=Na+＋K+-Cl-可反映尿NH+4水平，为正值时提示尿NH+4排泄减少。
4.血气分析及电解质 dRTA的典型改变为高氯血症性阴离子间隙正常的代谢性酸中毒。不完全性dRTA可表现为代偿性代谢性酸中毒或正常。血阴离子间隙(anion gap，AG)＝Na+＋K+-(C1-＋HCO3-)，正常为8～16mmol/L，增高表明体内无机酸根(如硝酸根、硫酸根)或(和)有机酸根离子等酸性产物潴积，RTA时C1-代偿了HCO3-的减低，因而AG正常。血钾降低也是dRTA的重要表现，甚至为不完全性dRTA的惟一表现。血钠及血钙可正常或降低。
5.尿二氧化碳分压检测 正常人给予碳酸氢钠或中性磷酸盐后，到达远端小管的HCO3-或HPO42-增多，前者与H+结合生成H2CO3；后者与H+结合生成H2PO4-，再与HCO3-生成H2CO3，进而生成CO2，使尿CO2分压增高。dRTA时由于泌氢障碍，尿CO2不升高，尿CO2分压与血CO2分压差值＜20mmHg，正常人＞30mmHg。
6.24h尿枸橼酸 dRTA时常减低。[收起] 1.尿pH 尿pH反映尿中H+量，dRTA时，尽管血pH＜7.35，但尿pH仍≥6.0，并且还可高达6.5，7.0以上。测定尿pH必须采用pH计，pH试纸以及尿液分析仪测定的结果不够准确。只测定尿pH有一定局限性，尿pH＜5.5并不能说明尿酸化功能一定完好，如患儿有泌NH3障碍，但由于少量H+不能与NH3结合成NH+4，尿pH仍可＜5.5，因此应同时测定尿pH与尿NH+4，以综合分析、判断。
2.尿可滴定酸及尿NH+4的测定 远端肾小管分泌的H+大部分与NH3结合成NH+4排出，另一部分以可滴定酸的形式排出。因此，尿可滴定酸与NH+4之和代表肾脏净酸排泄量。在体内酸性物质增多时，...[详细]

影像学检查可了解骨病情况并发现肾结石，超声波检查可了解肾脏有无钙化及结石，心电图检查可发现电解质紊乱，如低钾血症和心脏损害等。

本病典型者诊断不难，根据生长发育落后，烦渴、多饮、多尿，顽固性佝偻病和肾钙化、肾结石等表现，血生化检查具备五低两高特征，即低血磷、低血钾、低血钙、低血钠和低二氧化碳结合力(或低血清pH值)以及高血氯、高血清碱性磷酸酶，且在酸中毒时，尿pH＞6.0即可确定诊断。
下述一些诊断试验主要用于酸中毒不明显的不完全性dRTA诊断，以及用于了解dRTA是泌H+缺陷、电压依赖性缺陷(高K+性dRTA)，还是梯度缺陷(反漏型)。
1.NH4Cl负荷试验 NH4Cl负荷试验通过服用酸性药物使肌体产生代谢性酸中毒，来测试肾小管泌氢功能，主要用于轻型或不完全性dRTA的诊断。
(1)三日法：口服氯化铵[0.1g/(kg·d)，分3次服用]或氯化钙[0.5g/(kg·d)，分3次服用]3天，当血气分析示pH＜7.35，HCO3-＜20mmol/L时，尿pH仍＞5.5则说明存在肾小管酸化功能障碍，提示dRTA。试验中应避免出现严重酸中毒，血HCO3-不宜降得过低(＜15mmol/L)。
(2)单剂简便方法：30min内口服氯化铵(0.1g/kg)，随后留6h尿测尿pH，由于此剂量氯化铵可降低HCO3-4～6mmol/L，故如尿pH仍＞5.5则为阳性。
2.硫酸钠试验 原理是在有贮钠因素情况下，硫酸钠的滴注增加到达远端的肾单位的Na+，并有效地被吸收。而SO于难吸收的负离子，增加了管腔内的负电位，使肾小管上皮细胞与管腔的电位差加大，负电位促进H+的排泄(主要增加尿NH+4的排泄)。若对硫酸钠滴注无反应，尿仍不能酸化，表明H+分泌缺陷。
试验方法：试验前12h口服贮盐激素9-氟氢化可的松1mg，或在试验前12h以及2～4h前各肌注去氧皮质酮5mg。试验前如采用低盐饮食则结果更为正确。4%Na2SO4 1000ml于40～60min内静脉滴注完毕。每升中加入30mEq的NaHCO3以避免由于迅速灌注Na2SO4发生中毒。尿标本应在灌注后连续3h收集。正常人尿pH应降至5.5以下(常＜5.0)，泌H+障碍以及电压依赖型则＞5.5，但反漏型(梯度缺陷)亦可＜5.5。
3.呋塞米试验 肌注呋塞米2mg/kg(＜40mg/kg)，髓襻Cl-吸收减少，远端小管及集合管Cl-增多，负电荷增加，与输注Na2SO4产生同样效果，方法简单、敏感，也较为可靠。
4.NaHCO3负荷试验 反映集合管泌氢及维持H+梯度的能力。当有H+泵功能障碍或因电压依赖缺陷而影响泌氢时，尿中HCO3-缺少，使尿CO2压力不升高，尿与血CO2分压差＜20mmHg，反漏型则可＞30mmHg。方法：静注1mmol/L的NaHCO3，3ml/min，每15～30min直立位排尿1次，测尿pH以及CO2分压，当连续3次尿pH＞7.8时，于二次排尿间抽血查CO2分压，再计算尿CO2分压与血CO2分压差值。
5.中性磷酸盐负荷试验 原理与NaHCO3负荷试验相同，也用于区别反漏型dRTA。[收起] 本病典型者诊断不难，根据生长发育落后，烦渴、多饮、多尿，顽固性佝偻病和肾钙化、肾结石等表现，血生化检查具备五低两高特征，即低血磷、低血钾、低血钙、低血钠和低二氧化碳结合力(或低血清pH值)以及高血氯、高血清碱性磷酸酶，且在酸中毒时，尿pH＞6.0即可确定诊断。
下述一些诊断试验主要用于酸中毒不明显的不完全性dRTA诊断，以及用于了解dRTA是泌H+缺陷、电压依赖性缺陷(高K+性dRTA)，还是梯度缺陷(反漏型)。
1.NH4Cl负荷试验 NH4Cl负荷试验通过服用酸性药物使肌体产生代谢性酸中毒，来测试肾小管泌氢功能，主要用于轻型或不完全性dRTA的诊断。
(1)...[详细]

dRTA的治疗以控制酸中毒、纠正电解质紊乱、防止骨骼畸形及肾脏钙化为原则，继发性dRTA应尽可能消除病因，对于先天性dRTA需终身坚持服药，在儿童生长发育时期尤为重要。
1.纠正酸中毒 dRTA应给予2～5mmol/(kg·d)的碱性药物，以纠正酸中毒，防止各种骨病及生长落后的发生。可选用：
(1)碳酸氢钠0.2～0.4g/(kg·d)。
(2)Shohl合剂，含14%枸橼酸及9.8%枸橼酸钠，2～5ml/(kg·d)。
(3)10%枸橼酸钠及10%枸橼酸钾合剂，2～5ml/(kg·d)。
2.纠正电解质紊乱 严重低钾者可短期服用氯化钾，长期服用易加重高氯性酸中毒。一般情况下可使用Shohl合剂或单用10%枸橼酸钾口服，剂量2～4ml/(kg·d)；有低钙血症者可适当补充钙剂，如10%葡萄糖酸钙2ml/(kg·d)，总量＜20ml/d。
3.骨病与肾脏钙化防治 纠正酸中毒是防治骨病与肾钙化的关键。对伴有骨病者可应用维生素D制剂，如维生素D 5000～1万U/d、1,25-(OH)2D3(Rocaltrol，0.25μg/d)治疗，应注意高钙血症发生。对高钙尿症，可服用上述枸橼酸制剂治疗，必要时还可加氢氯噻嗪(双氢克尿噻)，2mg/(kg·d)，口服，常可减轻高钙尿症，并促进溶石与排石。
4.手术治疗 适用严重骨骼畸形影响功能者。[收起] dRTA的治疗以控制酸中毒、纠正电解质紊乱、防止骨骼畸形及肾脏钙化为原则，继发性dRTA应尽可能消除病因，对于先天性dRTA需终身坚持服药，在儿童生长发育时期尤为重要。
1.纠正酸中毒 dRTA应给予2～5mmol/(kg·d)的碱性药物，以纠正酸中毒，防止各种骨病及生长落后的发生。可选用：
(1)碳酸氢钠0.2～0.4g/(kg·d)。
(2)Shohl合剂，含14%枸橼酸及9.8%枸橼酸钠，2～5ml/(kg·d)。
(3)10%枸橼酸钠及10%枸橼酸钾合剂，2～5ml/(kg·d)。
2.纠正电解质紊乱 严重低钾者可短期服用氯化钾，长...[详细]

原发性远端肾小管性酸中毒的预后一般较好，与治疗开始的早晚，是否坚持合理的治疗密切相关。如能在婴儿早期开始治疗，不但生长发育正常，且能阻止肾钙化。肾结石的发生率也明显降低，从而可防止肾实质性损害。如中止治疗，酸中毒及有关症状将复发。
继发性dRTA的预后与原发病有关。

继发性RTA可见于肾小管间质性肾炎、原发性甲状腺功能亢进或甲状旁腺功能亢进、维生素D中毒、肝硬化、慢性活动性肝炎、锂中毒等，因此，积极治疗和防治上述疾病为预防继发性RTA的可靠方法。