褐黄症

• 科室： 皮肤科 
• 别名： 加罗德综合征 黑酸尿症 alkaptonuria
• 症状： 暂无
• 发病部位： 暂无
• 多发人群： 遗传患者
• 相关疾病： 氨基酸病 

褐黄病(ochronosis)是由于机体缺乏尿黑酸氧化酶(homogentisate oxidase)，使苯丙氨酸、酪氨酸中间代谢产物(尿黑酸)不能进一步氧化分解，聚积于体内。使皮肤、巩膜、软骨颜色变暗，同时尿黑酸引起软骨和其他结缔组织色素沉着，出现脊柱和外周大关节的退行性关节炎。另一方面尿黑酸随尿液排出，在尿液中经碱化、氧化，使尿色变黑，所以又称黑酸尿(Alkaptonuria)症。
本病为一种罕见的遗传性疾病，少见。国外报道其患病率为每百万人口中有3～5例。由于尿黑酸容易沉积于软骨，使关节变性。而在临床上常出现关节病，故称为褐黄病性关节病。

本病为一种罕见的常染色体遗传疾病。其确切的常染色体变异还不清楚。

苯丙氨酸和酪氨酸转化为乙酰乙酸的代谢途径(图1)，尿黑酸(HGA或2，5-二羟基苯乙酸)是该代谢途径中含有完整芳香环的最后一种化合物。催化芳香环裂解的酶即尿黑酸氧化酶，正常时存在于肝、肾组织的可溶部分。这种酶对尿黑酸的分解具有高度的特异性，且肝肾以外的组织不含这种酶。本病患者，肝、肾中完全缺乏这种酶的活性，结果可造成尿黑酸不被分解为乙酰乙酸和延胡索酸，这样就需要通过其他代谢机制以处理尿黑酸。肾脏对尿黑酸的清除率很高，肾小管主动分泌尿黑酸，肾脏一旦将尿黑酸排出体外，它就会逐渐氧化而形成能引起尿变色的聚合物。目前对尿黑酸沉积于组织引起褐黄病的机制还不太明确。尿黑酸有沉积于皮肤和软骨的倾向，在这些组织中可通过物理引力而结合这种物质。另外，尿黑酸的分解产物能不可逆性结合到结缔组织上，而形成可以引起色素沉着的聚合物。组织着色后质地脆弱，甚至可能断裂，导致椎间盘和关节产生退行性病变。另外，尿黑酸还可通过抑制赖氨酰羟化酶而直接作用于胶原合成。

病理：结缔组织和软骨变黑为本病的基本病理改变。尿黑酸可沉积于皮肤、角膜、软骨、肌腱、韧带、大血管内膜、心内膜、甲状腺、肺及肾等脏器，使这些脏器组织变黑，累及软骨可导致软骨下骨剥脱。[收起] 苯丙氨酸和酪氨酸转化为乙酰乙酸的代谢途径(图1)，尿黑酸(HGA或2，5-二羟基苯乙酸)是该代谢途径中含有完整芳香环的最后一种化合物。催化芳香环裂解的酶即尿黑酸氧化酶，正常时存在于肝、肾组织的可溶部分。这种酶对尿黑酸的分解具有高度的特异性，且肝肾以外的组织不含这种酶。本病患者，肝、肾中完全缺乏这种酶的活性，结果可造成尿黑酸不被分解为乙酰乙酸和延胡索酸，这样就需要通过其他代谢机制以处理尿黑酸。肾脏对尿黑酸的清除率很高，肾小管主动分泌尿黑酸，肾脏一旦将尿黑酸排出体外，它就会逐渐氧化而形成能引起尿变色的聚合物。目前对尿黑酸沉积于组织引起褐黄病的机制还不太明确。尿黑酸有沉积于皮肤和软骨的倾向，在这些组...[详细]

本病呈常染色体隐性遗传，通常于20～40岁出现症状。男女发病比例约2∶1。
哺乳动物及人类肝、肾含有多种酶能将食物中的苯丙氨酸、酪氨酸逐步氧化为延胡索酸、乙酰乙酸，这些氧化酶有苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸转氨酶、对羟基丙酮酸氧化酶、尿黑酸氧化酶等，后者含有巯基，需要铁离子以及维生素保持铁呈还原型。当上述不同的酶缺陷时可能导致不同代谢底物增加，临床上表现各不相同。
1.褐黄病 酸尿症病人多需较长时间才表现出临床褐黄病。大部分病人在20～30岁时逐渐在指甲、耳软骨(主要位于耳轮与耳珠)部位出现褐色色素沉着，并可在肋软骨、喉软骨、气管软骨、结膜甚至角膜上出现如煤黑色色素沉着。患者的汗液也可呈褐色，可将腋下及腹股沟部位衣服染成褐黄色。
(1)关节病变：本病最严重的并发症是关节病变。与类风湿关节炎不同，本病主要侵犯脊柱和肩、髋等大关节，而骶髂及手、足小关节很少受累。男性病人发病早且较重，膝关节最常受累，并且损害程度也最重。脊柱病变也是本病最常见的骨关节损害，常表现为下背部僵硬和疼痛，病变最早发生于腰椎，随着病情的发展，可波及胸椎，使脊柱运动受阻，脊柱生理弯曲消失。椎间盘突出和钙化也是本病特征性表现，典型病人呈前倾鸭子步态。病变膝关节受轻度外伤后，可引起关节腔积液，滑膜液为非炎症性，主要含有单核细胞。关节镜检可见滑膜黑染。关节腔积液消失后可逐渐发生关节挛缩。
(2)皮损：是由于尿黑酸色素颗粒沉积于真皮和汗腺内所引起。多呈褐色分布于鼻尖、耳和肋骨-软骨交界处，也可呈蝶形分布于鼻梁和面颊部。腋窝和会阴部是富有汗腺的部位，常呈暗褐色或蓝黑色，可使贴近这些部位的衣服染成褐色。偶尔指甲也可呈蓝灰色。病程后期常伴耳廓僵硬和钙化。褐黄色的色素沉着有时可发生于眼外组织，如巩膜、结膜和角膜。巩膜呈褐色，通常仅限于睑裂的暴露部位。
(3)其他：部分病人可有心脏瓣膜病变，主要为主动脉瓣狭窄。病程较长的男性病人可发生慢性前列腺炎，系尿黑酸在前列腺的碱性分泌物中形成结石所造成。少数病人可发生多孔的黑色肾结石。
2.酸尿症关节炎 由于尿黑酸等代谢底物堆聚于关节囊滑囊中，可引起关节面的破坏，早期症状为膝、髋、肩等关节疼痛，活动受限。晚期可累及脊柱。但手、腕、肘、踝、足关节较少受累。关节可有红肿渗液，滑液为非炎症性，并有较多焦磷酸盐、钙盐沉积。
3.尿液变化 典型尿黑酸尿患者的尿液呈黑色，或尿放置一段时间后，先从表面变黑，逐渐全部尿转变为暗棕色。[收起] 本病呈常染色体隐性遗传，通常于20～40岁出现症状。男女发病比例约2∶1。
哺乳动物及人类肝、肾含有多种酶能将食物中的苯丙氨酸、酪氨酸逐步氧化为延胡索酸、乙酰乙酸，这些氧化酶有苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸转氨酶、对羟基丙酮酸氧化酶、尿黑酸氧化酶等，后者含有巯基，需要铁离子以及维生素保持铁呈还原型。当上述不同的酶缺陷时可能导致不同代谢底物增加，临床上表现各不相同。
1.褐黄病 酸尿症病人多需较长时间才表现出临床褐黄病。大部分病人在20～30岁时逐渐在指甲、耳软骨(主要位于耳轮与耳珠)部位出现褐色色素沉着，并可在肋软骨、喉软骨、气管软骨、结膜甚至角膜上出现如煤黑色色素沉着。患者的汗...[详细]

病变膝关节受轻度外伤后，可引起关节腔积液，滑膜液为非炎症性，主要含有单核细胞。关节镜检可见滑膜黑染。关节腔积液消失后可逐渐发生关节挛缩。部分病人可有心脏瓣膜病变，主要为主动脉瓣狭窄。男性病人可发生慢性前列腺炎。

尿黑酸检查：尿液静置后或碱化后变黑，加斑氏试剂变棕色。

1.X线检查
(1)脊柱改变：胸椎显著后突，腰椎过度弯曲。脊椎骨质疏松，晚期椎体边缘有骨刺形成。椎间盘有广泛退行性变，并出现层状钙化，有特殊的扁薄椭圆形密度增加的双重横行钙化影，相互平行，中间隔有一个透亮层。椎间盘受累范围广泛，尤以腰椎处为明显。椎间隙明显变窄。
(2)肩及膝关节均可发生退行性变，肌腱韧带可有钙化，骶髂关节变窄，有关节下骨硬化。耻骨联合处软骨也出现钙化，软骨下有骨质侵蚀。附着于股骨头、髋臼、大粗隆、小粗隆、坐骨结节的肌腱和关节周围软组织，也可发生钙化。
2.尿黑酸的特殊检查 可用分光光度计测定尿黑酸，也可用特殊酶测定血、尿内尿黑酸含量。

黑色尿、皮肤典型的色素沉着及脊椎、肩和膝等大关节特征性X线表现，构成褐黄病的三大特点，据此可做出诊断。有条件时可做血、尿的尿黑酸特殊检查。

本病尚无有效疗法，限制饮食中苯丙氨酸和酪氨酸摄入量以减轻尿黑酸尿症是不现实的。长期服用维生素C可抑制尿黑酸的氧化和聚合，对缓解临床关节症状可能有一定意义。对于关节病变的治疗，主要是适当的休息和理疗，必要时给予止痛药物。已发生关节畸形者，可酌情手术矫形。

本病呈慢性进行性发展，最早于出生后数天起即可见尿液颜色改变，20～30岁出现皮肤色变，30～40岁起出现关节症状，50岁左右出现肾脏病变等并发症。关节病可以致残，存活期可以很长，死因多为心血管病和尿毒症。

避免近亲结婚，进行婚前咨询检查，生育咨询与检查。早发现，早诊断，早治疗。